Die Story von Haiyore! Nyaruko-san dreht sich um Nyaruko, eine formlose Cthulhu-Gottheit des Chaos (Nyarlathotep), welche die Gestalt eines scheinbar gewöhnlichen silberhaarigen Mädchens annehmen kann. Mahiro Yasaka ist ein normaler Junge und besucht zurzeit eine High School. Eines Nachts wird er jedoch plötzlich von Außerirdischen gejagt, bis Nyaruko ihn schließlich rettet. Durch diesen Vorfall ändert sich das Leben von Mahiro schlagartig, nun muss er sich mit der stimmungsgeladenen Nyaruko seltsamen Monstern und anderen Gefahren des Alltags stellen.