Cailee Spaeny, 24 Temmuz 1998 tarihinde Knoxville, Tennessee, ABD'de dünyaya gelmiştir. Dokuz çocuklu bir ailenin yedinci çocuğu olan Spaeny, Springfield, Missouri'de büyüdü. Çocukluğunda okul hayatına pek ilgi duymayan, bunun yerine tüm vaktini sanata ve performansa adamak isteyen Spaeny, ailesini ikna ederek henüz 13 yaşındayken evde eğitime geçti. Bu dönemde Springfield Little Theatre'da sahneye çıktı ve 2013-2014 sezonunda "Disney's Little Mermaid Jr." yapımında Ariel rolünü üstlendi. Müzikle de yakından ilgilenen oyuncu, gitar ve piyano çalmayı öğrendi; hatta 2016 yılında "Fallin" adında bir pop single'ı yayınladı. Hollywood'daki kariyeri ise kelimenin tam anlamıyla "bir gecede" değişti. İlk sinema deneyimi, kısa film "Counting to 1000" (2016) olsa da, asıl büyük çıkışını 2018 yılında bilimkurgu aksiyon filmi "Pasifik Savaşı: İsyan" (Pacific Rim: Uprising) ile yaptı. Bu filmde canlandırdığı Amara Namani karakteriyle, henüz ilk büyük projesinde başrollerden birini kaparak dikkatleri üzerine çekti. Aynı yıl, Drew Goddard'ın yönettiği yıldızlar geçidi "El Royale'de Zor Zamanlar" (Bad Times at the El Royale) filminde Rose Summerspring rolüyle yer alarak karanlık ve karmaşık karakterleri canlandırma yeteneğini sergiledi. Yine 2018'de "On the Basis of Sex" ve "Vice" gibi prestijli biyografik yapımlarda yardımcı roller üstlenerek kariyerini sağlamlaştırdı. 2020'li yıllara girerken Spaeny, televizyon dünyasında da ses getiren işlere imza attı. FX'in bilimkurgu dizisi "Devs" (2020) ve özellikle Kate Winslet ile başrolü paylaştığı HBO'nun suç draması "Mare of Easttown" (2021) dizisindeki trajik rolüyle eleştirmenlerden tam not aldı. Genç cadıların hikayesini anlatan "The Craft: Legacy" (2020) filminde ise başrolde yer aldı. Cailee Spaeny'nin kariyerindeki zirve noktası, Sofia Coppola'nın yönettiği biyografik drama "Priscilla" (2023) oldu. Elvis Presley'nin eşi Priscilla Presley'i canlandırdığı bu filmdeki performansı, ona Venedik Film Festivali'nde En İyi Kadın Oyuncu Volpi Kupası'nı kazandırdı ve Altın Küre'ye aday gösterilmesini sağladı. Bu başarı, onu kendi jenerasyonunun en yetenekli genç oyuncularından biri olarak tescilledi. Hemen ardından Alex Garland'ın distopik savaş filmi "İç Savaş" (Civil War) (2024) filminde genç savaş fotoğrafçısı Jessie rolüyle izleyici karşısına çıktı. Aynı yıl, efsanevi "Alien" serisinin yeni halkası "Alien: Romulus" (2024) filminde Rain Carradine karakteriyle başrolde yer alarak bir aksiyon ve korku ikonuna dönüşme yolunda emin adımlarla ilerlediğini kanıtladı.